Анализ скрининговых исследований в медицине (систематический обзор)
11 декабря 2023
Автор: Серенко К.А.
В условиях старения населения, а также при сопутствующем этому повышении заболеваемости и смертности важным становится его экономический потенциал, развитие которого невозможно без мероприятий по сохранению и укреплению здоровья граждан. С целью коррекции негативных тенденций особое значение приобретают ранняя диагностика и лечение заболеваний, являющихся основными причинами смертности в нашей стране, – сердечно-сосудистых (ССЗ) и злокачественных новообразований (ЗНО) [1]. В этой связи должно быть усилено внимание к изучению оценки эффективности скрининговых исследований (СИ), способствующих раннему выявлению тяжелых заболеваний, и массовое внедрение наиболее эффективных из них [2]. В данном анализе рассматриваются требования к проведению СИ, а также связанные с ними риски, проблемы и ошибки.
Цель – изучение эффективности медицинских скринингов.
Каждый текст (на английском и русском языках) рассматривался независимо от даты его издания и языка, на котором он опубликован. Отбор осуществлялся путем изучения названий, краткого содержания и полнотекстовых статей. Для выявления, отбора и критической оценки соответствующих исследований использовался систематический метод. Систематический обзор проведен согласно руководству PRISMA и с использованием определенных критериев PICO(S).
Для включения публикации в обзор рассматривались следующие критерии: статья должна содержать информацию о результатах законченных исследований по эффективности, требованиям, проблемам и недостаткам СИ, иметь полнотекстовую версию. Критерии исключения: неопубликованные/неиндексированные исследования, неизданная литература, отозванные публикации, исследования, не предлагающие для ознакомления полнотекстовые варианты. В результате поиска найдена 70 141 статья, включая дубликаты. По результатам анализа названий и аннотаций исключено 69 997 статей вместе с дубликатами. Все оставшиеся 144 публикации являлись полнотекстовыми, из них 100 удалено из-за несоответствия критериям включения. Отобрано 44 публикации, анализирующих скрининг и его эффективность. Результаты отбора публикаций представлены в виде схемы (см. рисунок).
Результаты
Понятие, история и принципы скрининговых исследований
Конференция по профилактическим аспектам хронических заболеваний в 1951 г. определила скрининг (от англ. screening – просеивание) как «предполагаемое выявление неописанного заболевания или дефекта посредством исследований, осмотра и иных быстро выполнимых процедур». СИ может выявить наличие симптомов и бессимптомное течение заболевания, предполагает активное массовое обследование населения независимо от наличия заболевания и обращения за помощью.
Вначале скрининг был направлен на выявление инфекционных заболеваний (малярия, венерические болезни, туберкулез), в середине ХХ в. его направленность сместилась на неинфекционные болезни. Для разных стран и популяций будут актуальны СИ на различные заболевания и состояния, в зависимости от климатических и социально-экономических особенностей: для одних актуальна заболеваемость инфекционными заболеваниями (малярия, туберкулез, венерические заболевания, ВИЧ-инфекция), для других – ССЗ и ЗНО, сахарным диабетом (СД), ожирением, наследственными заболеваниями. Для лиц, занятых на вредном производстве, при невозможности исключения вредного фактора необходимы обследования для раннего выявления опасных заболеваний: например, силикоз или хроническое отравление тяжелыми металлами на начальном этапе можно выявить соответствующими лабораторными и инструментальными методами.
Цель СИ – ранние выявление, диагностика и лечение заболеваний, приводящие к снижению частоты тяжелых случаев и их осложнений, а также смертности от них. Скрининг – не метод диагностики, и если человек не намерен проходить диагностику по его результатам, проводить его не рекомендуется. Отличие скрининга от ранней диагностики заключается в том, что скрининг проводят в отношении условно-здоровых людей, а ранняя диагностика применяется в отношении уже заболевших, которые могут не иметь жалоб и признаков заболевания [3].
Цель ранней диагностики – получение возможности более эффективного воздействия на патологические изменения до того, как у человека возникает потребность в медицинской помощи. Результатом может быть экономия ресурсов системы здравоохранения, снижение затрат и времени на диагностику и лечение заболевания, улучшение выживаемости и прогноза. При этом экономится рабочее время врачей, поскольку в СИ врачи могут не участвовать за счет перераспределения обязанностей в сторону среднего медицинского персонала и автоматизации процессов. СИ могут быть экономически не оправданны при высокой распространенности заболевания, выявлении множества людей, требующих лечения, отсутствии угрозы ухудшения их самочувствия. СИ на острые респираторные заболевания клинико-экономически не оправданны, поскольку их ранняя диагностика, до появления симптомов, не требует лечения, эффективного этиотропного лечения в случае развития данных заболеваний практически не существует, а угрозы жизни в большинстве своем не представляют. СИ должно давать преимущество по снижению смертности. Например, СИ курящих мужчин в виде анализа мокроты и рентгенологического исследования каждые 4 мес на протяжении 20 лет не показали значимого снижения смертности (4,4 на 1000 человеко-лет против 3,9 на 1000 человеко-лет), однако некоторые исследования низкодозовой КТ показали снижение смертности на 20% на протяжении 6,5 года [4, 5].
Согласно разработанным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1968 г. принципам, СИ на заболевание должны удовлетворять следующим требованиям [6].
1. Является важной медицинской проблемой, не обязательно распространенной. СД распространен в мире, в отличие от фенилкетонурии, однако неонатальный скрининг на фенилкетонурию, согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению фенилкетонурии, необходим. Выделяют индивидуальную и популяционную составляющую. То, что может быть не критично для одного человека, окажется важным для популяции, и наоборот.
Ожирение в силу своей массовости является медико-социальной проблемой для общества, но на каком-то этапе может не беспокоить конкретных пациентов. Для решения вопроса о проведении СИ необходимо определить заболеваемость, распространенность, смертность, частоту и количество госпитализаций по группам населения.
Рак молочной железы (РМЖ) – одна из самых частых причин смерти от ЗНО, однако в основном он встречается у лиц старше 50 лет, а заболеваемость РМЖ 20-летней женщины в 5 раз ниже, чем рак грудной железы у мужчин старше 70 лет – 1,6 на 100 тыс. [7]. Риск скрининга редких заболеваний заключается в ограниченной выгоде, обусловленной небольшим количеством заболевших и вредом для здоровых лиц с ложнопо-ложительным результатом, которым могут проводиться необоснованные диагностика и лечение. Выявление групп риска и их точечное скринирование позволяет решить проблему.
2. Существует общепринятое лечение, которое, согласно принципу Гиппократа «Primum non nocere!», безопаснее его отсутствия, а лечение на досимптомном этапе должно приводить к лучшему прогнозу, что актуально для ЗНО и пациентов из пограничных «серых зон» (результаты обследований, не позволяющие их однозначно трактовать).
3. Доступность условий диагностики и лечения, что важно при массовом скрининге. Например, при онкоскрининге или скрининге на туберкулез необходимо убедиться в физической возможности дальнейшей диагностики и лечения пациентов. Поскольку данные заболевания ресурсозатратны, требуются планирование и контроль реализации дальнейших этапов ведения пациентов.
4. Наличие определяемого латентного периода при отсутствии жалоб. Например, глиобластому, ЗНО поджелудочной железы или рассеянный склероз диагностировать до развития симптомов сложнее, чем хронический гепатит С.
5. Наличие метода диагностики. Для СИ, в отличие от диагностического, больше требуются простота и скорость, а не специфичность. Ранее пробовался барий-контрастный скрининг рака желудка, однако он был отвергнут из-за трудности, дискомфорта и длительности проведения, высокой лучевой нагрузки и недостаточной чувствительности. Многие СИ являются непрямыми и показывают не наличие заболевания, а его результат: тень на рентгенологическом снимке может быть проявлением различных заболеваний и требует верификации, а однократное небольшое повышение артериального давления может не свидетельствовать о заболевании артериальной гипертензией (АГ).
6. Принятие теста на популяционном уровне.Трудность, длительность и дискомфорт проведения ректоромано- и колоноскопии, несмотря на их высокую чувствительность и специфичность в отношении колоректальных ЗНО, могут вызвать отказ от проведения в качестве массового СИ со стороны населения. В РФ, согласно Приказу Министерства здравоохранения РФ от 27 апреля 2021 г. № 404н, ректороманоскопия и колоноскопия проводятся лишь на втором этапе диспансеризации.
7. Понимание механизмов патогенеза болезни и исследования, показывающие клинический эффект от начала лечения на досимптомной стадии и далее, позволяют отделить пациентов пограничной, «серой», зоны, требующих лечения, от лиц с отклонениями, лечения не требующих, которые могут представлять собой варианты нормы или погрешности исследования.
8. Наличие стандартов интерпретации результатов СИ и лечения. При оценке СИ не должно быть разночтений, а алгоритм действий должен быть четким, иначе оценка СИ будет субъективной и затрудненной из-за различия взглядов специалистов на одни и те же результаты.
9. Стоимость диагностики и лечения заболевания, выявленного в результате СИ, должна быть ниже. Это возможно при высвобождении врачей за счет среднего медицинского персонала, техников, автоматизации, снижение частоты развития запущенных стадий заболевания.Эффектом будет снижение заболеваемости тяжелыми формами, смертности трудоспособного населения и вовлечение его в экономическую деятельность. Совмещение нескольких СИ (мультискрининг) также способствует экономии ресурсов, снижению логистических, временных и других издержек.
10. Скрининг должен быть непрерывным,а не одномоментным, показывающим срез на конкретное время, тогда как при повторном СИ возможно выявление исключаемого заболевания в силу его прогрессирования или возникновения вновь.
В связи с социально-политическими изменениями, изменениями в клинических и общемедицинских подходах, пересмотром отношений в обществе и между врачом и пациентом в 2008 г. ВОЗ переформулировала эти требования [8]:
Скрининг может быть массовый (масс-скрининг, без выборки отдельных групп по факторам риска, например, вся популяция на конкретной территории или популяция согласно половозрастному составу) и выборочный (например, популяции с повышенным риском развития какого-либо заболевания, скажем, курильщики). Выборочный скрининг обусловлен социальными, демографическими, медицинскими и экономическими причинами. СИ беременных,тих плодов, детей и пожилых людей, мужчинти женщин различаются. Одним необходимо выявить и устранить осложнения беременности, преэклампсию, анемию, другим – генетические пороки; одним необходимо исключить риск развития рак шейки матки (РШМ), другим – ЗНО простаты. Множественный (многофазный) скрининг подразумевает два СИ и более в определенной группе лиц [9].
К СИ можно отнести осмотр врачом бессимптомных лиц. При обследовании врач может заподозрить заболевание, а то, что пациент принимает за норму, таковой может не являться, что говорит, с одной стороны, о прецизионности и персонализированности, с другой – о субъективности и неоднозначности подхода к пациенту в медицине. Ряд СИ может быть проведен во время осмотра, например выявление грыжи, катаракты, ЗНО прямой кишки, АГ.
В большинстве стран осмотр врача является одним из технически выполнимых, но не самым дешевым СИ. На его основании можно сделать предварительное заключение о необходимости проведения дальнейших исследований.
В этом случае скрининговый осмотр не будет существенно отличаться от осмотра пациента, обратившегося с жалобами. Затраты на него будут состоять из времени, потраченного медицинским работником и скринируемым, с учетом расходов на подготовку, расходные материалы и амортизацию основных средств лечебно-профилактического учреждения, транспортно-логистических, маркетинговых, коммунальных, операционных и дополнительных расходов. Клинический результат такого осмотра в рамках онкоскрининга будет минимальным, а эффективность СИ – сомнительной.
В этой связи первичный осмотр врача стремятся заменить лабораторными и инструментальными исследованиями и заполнением опросников, анализ результатов автоматизируется с определением степени приоритетности обращения пациента к врачу.
Большинство СИ, проводимых при отсутствии жалоб пациента, представляет собой малозначащий набор показателей, на основании которого зачастую невозможно выстроить дальнейшие рекомендации. Нет доказанной частоты визитов к врачу, которые могут быть рекомендованы при тех или иных заболеваниях, есть экспертные рекомендации по посещениям, например, 1 раз в 3 года для пациентов до 49 лет при отсутствии хронических заболеваний, а для пациентов старше 50 лет – ежегодно. Зачастую это единственная возможность для таких пациентов обсудить меры профилактики со специалистом.
Пациенты, обращающиеся за профилактическими осмотрами чаще, проходят скрининг на выявление колоректальных ЗНО и РМЖ, имеют более низкую заболеваемость и смертность от этих заболеваний и, как следствие, более низкую общую смертность [10, 11]. Профилактические визиты помогают справиться со страхами и беспокойством пациентов, повышают их образовательный уровень, но, по данным мета-анализа 2014 г., профилактические визиты не снижали смертность, а лишь улучшали суррогатные исходы (контроль артериального
давления, снижение уровня холестерина сыворотки и индекса массы тела) [12]. По данным другого метаанализа исследований 180 тыс. пациентов, имеющего определенные методические недочеты, профилактические осмотры не давали преимуществ ни в целом, ни в отношении ССЗ и ЗНО, но по их результатам чаще выявляли АГ и гиперлипидемию и чаще назначали антигипертензивные препараты [13].
Профосмотры работников для выявления противопоказаний к работе и профзаболеваний также можно отнести к скринингам. Требования к ним могут отличаться в зависимости от того, какими они являются – массовыми или выборочными. Например, требования у летчиков в отношении заболеваний глаз или у спортсменов в отношении заболеваний сердца могут отличаться от таковых, применимых к популяции в целом, и быть строже в связи с особыми требованиями, предъявляемыми к данным профессиям.
Помимо профессиональных осмотров и скринингов, каждый человек на протяжении своей жизни подвергается ряду обязательных периодических осмотров, которые также включают СИ, начиная от рождения, когда его осматривают в роддоме, далее при поступлении в детские дошкольные учреждения, средние и высшие учебные заведения, при беременности и постановке на воинский учет и пр.
Отдельно стоит упомянуть СИ пациентов перед госпитализацией – так называемый госпитальный комплекс исследований. Во-первых, госпитализируемые по основному заболеванию пациенты могут страдать сопутствующими или конкурирующими заболеваниями, о которых сами не знают или утаивают от врача и которые могут иметь как самостоятельное значение в тактике лечения данного пациента, так и оказывать влияние на предполагаемый метод лечения основного заболевания. Каждая клиника может самостоятельно формировать наполнение этого комплекса с позиции медицинской и эпидемиологической эффективности, но СИ, входящие в данный комплекс, ввиду своей массовости и обязательности выполнения могут быть использованы в решении практических вопросов общественного здоровья.
К анализу СИ, с точки зрения триады Дона-бедиана, можно подходить со стороны самого исследования, технологии его применения и полученного результата. Среди требований к скринингу – валидность (соответствие СИ поставленной задаче, насколько тест позволяет выделить лиц с отклонениями). Финансовое бремя СИ складывается из стоимости самого теста, включая место и условия его проведения, и стоимости последующих исследований и осмотров при положительном результате и зависит от чувствительности, специфичности и положительной прогностической ценности. Тест дешевле, если он проводится во время обычного приема и не требует дополнительных обращений и трат на дорогу. Идеальный скрининг позволяет безошибочно определить лиц с искомым заболеванием и отделить их от здоровых, он прост, быстр, безболезнен, не требует от пациента подготовки и дополнительных осмотров,нетребователен к оборудованию, объективен и дешев.
Таким идеальным скринингом можно считать измерение АД, а колоноскопия, которая противоречит многим критериям идеального скрининга, напротив, может рассматриваться скорее как метод диагностики. Однако скрининговая колоноскопия может признаваться эффективной в снижении смертности от колопроктологических ЗНО, а отрицательный тест не требует повтора в течение 10 лет.
В США клинико-экономическая эффективность колоноскопии, проводимой каждые 10 лет, сигмоскопии или КТ-колонографии каждые 5 лет и ежегодного анализа кала схожи, учитывая дообследования при ложноположительных результатах последнего [14].
Способность выявить пациентов с заболеванием говорит о чувствительности теста, в то же время служит мерой ложнонегативного исхода, а способность определить пациентов, не имеющих данного заболевания, – о специфичности, являющейся мерой ложнопозитивного исхода [15].
Для СИ важна высокая чувствительность,т.е. способность обнаружить больных, на всех стадиях заболевания, а полученные ложноположительные результаты могут быть верифицированы при дальнейших обследованиях.
Скрининг на туберкулез может дать ложно-положительные результаты, которые будут выявлены и отбракованы в процессе дальнейшей диагностики, однако большое число ложноотрицательных случаев негативно скажется на эпидемиологической обстановке и снизит эффективность скрининга. Для оценки чувствительности СИ необходимо дальнейшее наблюдение с его повтором. Если первое СИ не показало отклонение, в отличие от второго, это снижает его чувствительность. Однако если период наблюдения слишком короткий, изменения на повторном СИ могут не проявиться, что будет говорить о переоценке чувствительности. Если же период слишком длинный, отсутствующее при первом СИ заболевание может возникнуть, что будет снижать его чувствительность.
Для оценки чувствительности СИ могут быть использованы метод заболеваемости и метод повторных скринингов. Метод заболеваемости – это подсчет положительных и ложноотрицательных результатов СИ. Он широко используется, однако требует субъективного выбора продолжительности времени наблюдения между этапами скрининга, а также предполагает постепенное ухудшение течения заболевания без лечения, что не всегда наблюдается, например при ЗНО простаты.
ЗНО простаты весьма распространено, особенно среди пожилых мужчин. При вскрытиях недиагностированное ЗНО простаты может выявляться у 5% на III декаде жизни, у 30% – на VI и у 83% – на VIII, однако для большинства это ЗНО не будет тяжело протекающим [16]. Исследование эффективности скрининга ЗНО простаты на 160 тыс. мужчин на протяжении 13 лет показало эффективность в виде снижения смертности на 1 единицу на 10 000 человеко-лет наблюдения [17]. Поэтому если СИ показывает ЗНО методом заболеваемости, тест может хорошо работать из-за большого количества выявленных случаев, но может не позволить оценить его эффективность и влияние на прогноз.
Метод повторных скринингов оценивает чувствительность СИ, отталкиваясь от подсчета выявленных ЗНО среди нескринированных и выявленных ЗНО при повторных СИ у скринированных, исходя из посыла, что чувствительность СИ определяется выявленными при повторных СИ ЗНО, а не заболеваемостью. Так, для ЗНО простаты чувствительность, рассчитанная методом повторных скринингов, оценивается как единица минус отношение группы мужчин с выявленным ЗНО простаты при повторных СИ к выявленным ЗНО простаты нескринированных мужчин (группа контроля). Метод повторных скринингов помогает решить вопрос легко протекающих ЗНО простаты, но может недооценивать чувствительность СИ, поскольку снижает влияние роли длительно текущих ЗНО. Истинная чувствительность находится на стыке этих двух методов.
Мерой СИ также является его надежность,определяемая возможной ошибкой метода и ошибкой исследователя. При выявлении пациентов, попадающих в пограничную или «серую зону», когда СИ выявляет заболевание, но при дальнейшем обследовании оно не подтверждается, или при получении сомнительных и пограничных результатов, необходимо наблюдение пациента и периодический повтор диагностического поиска.
Из-за невысокой распространенности многих заболеваний положительная прогностическая ценность большинства СИ мала, несмотря на высокую специфичность (а негативная прогностическая ценность при низкой распространенности высока), что приводит к ложноположительным результатам. Однако эти показатели могут меняться. Например, заболеваемость РМЖ увеличивается с возрастом: от 1:100 000 случаев в год в 20 лет до 1:200 случаев в год в 70 лет [18]. Также с возрастом могут повышаться чувствительность, специфичность и положительная прогностическая ценность маммографии. Образование, найденное у молодой женщины, менее вероятно является ЗНО, чем у пожилой: на 1 женщину пятой декады жизни с выявленным РМЖ приходится 32 женщины, требующих дообследования по результатам СИ (положительная прогностическая ценность – 3%), для женщин на девятой декаде жизни это отношение составляет уже 1:9 (положительная прогностическая ценность – 10%) [19].
Недостатки скринингов
Нежелательные последствия СИ включают вред, связанный с дискомфортом во время его проведения (при маммографии пациентки заявляют о болезненности манипуляции, но не столь выраженной, чтобы от нее отказываться из-за этого), диагностическими мероприятиями при положительном результате, ложноположительными результатами (влекут ненужные обследования, психологические страдания и стигматизацию), последствиями проведения рентгенологических методов обследования, гипердиагностикой состояний, в отношении которых назначается лечение, но которые не являются клинически значимыми и влияющими напрогноз, инсиденталомы, а также экономические потери [20–22].
Сопутствующие заболевания могут увеличивать вред от СИ [23], внося вклад в формирование вероятных причин ухудшения состояния и смерти, а его преимущества уменьшаются пропорционально возрасту обследуемых, особенно в отношении ЗНО [24]. Необходимо внимательно подходить к обсуждению СИ с пожилыми, учитывая, что потенциальный вред от СИ возникает вскоре после его проведения (ненужные гипердиагностика и лечение), а его преимущества могут проявиться спустя годы.
В отношении скрининга РМЖ и ЗНО колоректальной области спустя 10 лет у 1 из 1000 скринируемых будет повышена вероятность продления жизни, а спустя 16 – у 2 из 1000 [25]. СИ распространены среди тех, кому они не показаны [26]. В обсервационном исследовании 27 000 пациентов старше 65 лет, из которых 31–55% имели более чем 75% риск смерти в течение 9 лет, за 2–5 лет перед этим проводились СИ на выявление РМЖ, РШМ, ЗНО простаты и колоректальной области [27].
Отдельный вопрос – безопасность СИ. Считается этически допустимым, что эффективное обследование при тяжелых заболеваниях может сопровождаться некоторым риском, врачи не могут оставаться в бездействии, сталкиваясь с тяжело больным пациентом (однако не всегда могут своими действиями улучшить его состояние). В отношении предположительно здоровых лиц риск недопустим, поскольку вероятность выявить у них тяжелое заболевание низка. Это актуально для колоноскопии, при которой случается 1 перфорация кишечника на 1000 исследований [28], что у пациентов на шестой декаде жизни случается чаще, чем само выявление колоректального ЗНО при скрининге [29]. Опасными могут быть компьютерная томография (КТ) для скрининга ишемической болезни сердца (ИБС) и КТ всего тела для выявления ЗНО, что по лучевой нагрузке может соответствовать 30 и 120 рентгеновским снимкам грудной клетки соответственно. Считается, что 70 млн ежегодных исследований КТ в США провоцируют развитие 29 000 ЗНО,что при применении КТ в качестве СИ приведет к большему вреду от полученных ЗНО, чем от выявленных [30].
Если СИ вызывает дискомфорт (например, жидкостная цитология, маммография или колоноскопия), это требует продолжительной работы с пациентом по дополнительному разъяснению его эффективности, поэтому если есть альтернативы тесту, например СИ для выявления ЗНО колоректальной зоны, это дает пациенту бо́льшую широту выбора подходящего метода исследования или отказа от него.
Ложноположительный результат – это отклонение в результатах СИ, выявленное у здорового человека. К ложноположительным результатам приводят тесты с низкой прогностической ценностью из-за малой распространенности заболевания или низкой специфичности теста. Результатом являются стигматизация пациентов, неуверенность и страх, расходы на диагностику и необоснованное лечение, в том числе хирургическое.
В одном из исследований скрининга ЗНО яичников из 39 000 испытуемых 8,4% получили ложноположительный результат, а трети из них было проведено хирургическое вмешательство в качестве этапа диагностического поиска. Получилось, что число женщин, которым было выполнено хирургическое вмешательство при отсутствии ЗНО яичников, было в 5 раз выше таковых с ЗНО яичников [31]. Несмотря на то что ложноположительные результаты встречаются нечасто (при маммографии – у 10% женщин [32]), с учетом большого количества и повторов СИ негативный эффект от него колоссальный. Учитывая, что большинство установленных норм измеряемых показателей укладываются в 95% от значений популяции и являются так или иначе условными, очевидно, чем больше будет проводиться СИ, тем больше отклонений от нормы и ложноположительных результатов будет выявлено. Так, в исследовании СИ на выявление ЗНО простаты, яичников, колоректальной области и легких в течение 3 лет проводилось по 14 тестов. Общий кумулятивный риск получения хотя бы одного ложноположительного результата у мужчин составил 60,4%, у женщин – 48,8%. Риск проведения инвазивной диагностики среди пациентов с ложноположительными результатами составил 28,5% среди мужчин и 22,1% среди женщин [33].
Скрининги способны к стимагматизации. Хороший результат СИ либо не вызывает стигматизацию, либо вызывает положительный стигмирующий эффект, но при получении негативного результата (особенно онкоскрининга) у пациента возникают стресс, депрессия, а в случае отсутствия подтверждения этого результата при обследовании вероятна потеря доверия к врачу, клинике и медицине в целом. Возможно изменение отношения к такому человеку в обществе, семье, на работе.
Исследование пациентов с отклонениями в анализе простатического специфического антигена (ПСА) с неподтвержденным при дальнейшем обследовании ЗНО простаты выявило, что через год после скрининга 26% пациентов волновались по поводу наличия у них ЗНО простаты в сравнении с 6% пациентов с нормальным ПСА. Среди родных и близких первой группы пациентов волнение по поводу возможного наличия у них ЗНО простаты испытывали 46%, среди второй – 14%. Позитивные результаты были получены и при других СИ [34]. Хорошие результаты СИ у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом по болезни Хантингтона, ЗНО молочной железы и яичников ведут к снижению тревожности в связи с развитием уверенности в отсутствии предрасположенности к заболеванию.
Еще одно неблагоприятное последствие СИ – риск гипердиагностики и выявления псевдозаболеваний. Обоснованием онкоскрининга обычно выступает тот факт, что раннее выявление ЗНО повышает шансы на излечение; из этого следует: чем раньше ЗНО выявлено, тем лучше. После внедрения нового исследования обычно отмечается рост заболеваемости, связанной не с истинным ростом числа заболевших, а с улучшением выявления заболеваний, проявляющимся в виде увеличения выявленных случаев, которые не были бы выявлены при отсутствии проведения исследований, в том числе тех, которые могли бы и не манифестировать в течение жизни пациента. Поэтому через несколько лет по мере исчерпания ресурса для роста охвата скрининга зачастую отмечается статистическое снижение заболеваемости, которого на самом деле может не происходить, что может говорить лишь о насыщении скринингами популяции.
Однако в отношении некоторых ЗНО (например, простаты) такого снижения может не происходить, создается иллюзия, будто скрининг провоцирует повышение заболеваемости ЗНО простаты. Некоторые ЗНО столь медленно прогрессируют, а иногда даже самостоятельно регрессируют, что их называют псевдозаболеваниями. Выявление псевдозаболеваний считается гипердиагностикой, поскольку не помогает пациенту, а их лечение может являться ошибкой; данные заболевания имеют столь хороший прогноз, что могут никогда не манифестировать в течение жизни пациента. Например, до 50% выявленных случаев при скрининге ЗНО простаты можно считать жертвами гипердиагностики [35]. Результаты проведенных исследований скринингов на выявление нейробластомы у детей в Германии и Канаде показали, что внедрение СИ вдвое увеличивает частоту выявления заболевания, но не влияет на смертность, поскольку заболевание склонно к спонтанной регрессии [36, 37]. Гипердиагностика выявляется при СИ на ЗНО молочной железы, легких, яичников, колоректальной области (полипы, дисплазии, carcinoma in situ). Однако гипердиагностика у конкретного скринируемого может помочь всей группе скринируемых.
За последние десятилетия КТ-исследованияи КТ-скрининг (например, КТ всего тела, определение коронарного кальция, КТ-колонография) плотно вошли в обиход. Увеличению количества СИ сопутствует увеличение количества находок ЗНО по их результатам, инсиденталом, в том числе вне основной зоны обследования. Метаанализ 17 исследований колонографий выявил, что у 40% из 3488 пациентов были такие случайные находки, а 14% проводилась дальнейшая диагностика, выявившая среди них у 1% ЗНО, не относящееся к колоректальной области,и у 0,1% – крупные (>5,5 см) аневризмы брюшного отдела аорты [38].
Инсиденталомы распространены и иногдаопасны, но исследований пациентов с выявленными инсиденталомами, оставленных без дальнейшего лечения, недостаточно, чтобы говорить о диагностической и прогностической ценности выявления инсиденталом при скринингах. В связи с отсутствием рекомендаций по скринингам таких новообразований, а также доказанной клинико-экономической эффективности Center for Medicare and Medicaid Services (CMS) не рекомендует КТ-колонографию в качестве СИ.
Существует проблема использования диагностических исследований в качестве СИ. Она сродни использованию терапевтического метода лечения в качестве профилактики без необходимости (например, витаминотерапия в отсутствие авитаминоза или гиповитаминоза).
КТ и магнитно-резонансная томография(МРТ) разработаны для диагностики заболеваний у пациентов с конкретными жалобами и медицинскими проблемами, так же как определение уровня ПСА разработано для оценки эффективности лечения ЗНО простаты. Однако эти исследования в настоящее время используются в качестве СИ при отсутствии хороших результатов изучения этих методик в таком качестве. Лишь низкодозовая КТ органов грудной клетки прошла исследование перед внедрением в практику. К тому моменту, когда в США решили оценить эффективность анализа ПСА в качестве СИ, он уже столь широко использовался, что в одном исследовании этого метода в контрольной группе мужчин более чем половине ее участников уже во время проведения самого исследования был выполнен данный анализ вопреки дизайну этого исследования [39]. Когда тест столь распространен, объективное его изучение затруднено.
Прогресс в диагностике и лечении может формировать новые подходы к СИ. Обязательным условием для внедрения СИ должно быть наличие эффективного метода диагностики и лечения того заболевания, на выявление которого СИ направлено. Разработка СИ на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) предшествовала появлению лечения этого заболевания, таким образом, вначале скрининг на ВИЧ не способствовал улучшению состояния пациентов при выявлении заболевания, однако в дальнейшем по мере внедрения методов лечения ВИЧ-инфекции СИ на ВИЧ стало актуально. С другой стороны, наличие крайне эффективного лечения заболевания также ставит под вопрос целесообразность внедрения СИ на это заболевания.
Например, 10-летняя выживаемость при семиноме яичек в настоящее время составляет 86,2%, так что весьма затруднительно продемонстрировать эффективность его скрининга [40]. С распространением вакцинации от вируса папилломы человека в случае его устойчивого долговременного влияния на развитие РШМ СИ на РШМ может стать неактуальным, а эффективность СИ РМЖ уменьшается по мере внедрения новых методов лечения, приводящих к снижению смертности от него.
Эффективность скрининга – показатель динамический. Прогресс в науке может влиять на эффективность скрининга и его обоснованность, а оценка рисков и преимуществ субъективна, исходя из анализируемых результатов исследований, опыта, морально-нравственных установок, трактовки экономической и политической ситуации в стране. В попытке объективизировать целесообразность массового внедрения СИ используется клинико-экономический анализ, позволяющий сравнить эффекты от конкретных СИ между собой и с их отсутствием и показать соответствующие результаты, однако его применение имеет также много субъективного и содержит множество допущений.
СИ могут содержать ошибки. Ошибка продолжительности заболевания подразумевает, что продолжительность дожития скринируемых может увеличиваться за счет того, что СИ позволяет определить болезнь до начала ее манифестации, статистически увеличивая продолжительность жизни с болезнью из-за ее раннего выявления, однако не влияет на общую фактическую продолжительность жизни. Эта ошибка зависит от продолжительности бессимптомного периода: чем он короче, как, например, при ЗНО легких в сравнении с РШМ, тем эффективность СИ и вероятность этой ошибки меньше.
Избежать этой ошибки можно при сравнении смертности и общей продолжительности жизни возрастных групп скринируемых и контрольной группы. Ошибка в скорости развития заболевания встречается вследствие того, что медленно развивающиеся ЗНО обычно выявляются при СИ чаще. СИ позволяет выявить ЗНО с продолжительным периодом прогрессирования от начала заболевания до его манифестации, поскольку они протекают более длительное время до появления симптомов, когда выявляющее их СИ может быть проведено, а быстро прогрессирующие ЗНО менее вероятно могут быть выявлены между СИ.
Таким образом, СИ позволяет выявлять ЗНО с лучшим прогнозом, а смертность от заболеваний, выявленных в результате СИ, может быть меньше, чем от тех заболеваний, в отношении которых СИ не проводится, но это не является заслугой СИ как такового. Также выделяют ошибку приверженности лечению (комплаенса). Прогноз у комплаентных пациентов обычно выше, независимо от профилактических мер, предпринимаемых ими. Это объясняется более внимательным отношением к собственному здоровью.
Так, в исследованиях смертность участников из группы контроля, не приглашенных на СИ, но обратившихся для проведения СИ самостоятельно, была ниже, чем в группе приглашенных, в которой были как пациенты, приверженные СИ, так и те, что отказывались от него [41]. В исследованиях эналаприла в третичной профилактике бессимптомных пациентов с дисфункцией левого желудочка (с фракцией выброса <35%) через 3 года у испытуемых, приверженных приему плацебо (принимавших >75% выдаваемого препарата), смертность была вдвое ниже, чем среди испытуемых, менее приверженных приему плацебо. Это объясняется тем, что сама приверженность говорит о более серьезном отношении к своему здоровью в целом, что снижает смертность среди таких пациентов [42]. Ошибки устраняются рандомизацией основной и контрольной групп, при которой не будет разницы комплаенса в группах.
К основным проблемам СИ относят оснащенность медучреждений, доступность и качество подготовки медиков, различия в проведении СИ и их интерпретации, отсутствие целеполагания и дальнейшей маршрутизации, а также низкую методическую связанность используемых методов скрининга, не позволяющую их сравнить между собой.
Для оценки СИ необходима надлежащая постановка целей и задач. Скрининг в Балтиморе в 1957 г. показал, что около 63% результатов имели отклонения, 5-летняя смертность соответствовала или превышала таковую нескринированных, а смертность среди пациентов с выявленными серьезными патологиями вдвое превышала таковую среди пациентов с выявленными легкими нарушениями и более чем в 18 раз – среди лиц без отклонений в результатах [6]. Это показывает, что люди, которые болеют, умирают раньше и чаще, чем здоровые, и не говорит о неэффективности ранней диагностики.
Эффективность СИ зависит от системы здравоохранения, трудностей организации СИ, в частности их финансирования, информирования о наличии СИ, оплаты за приемы и диагностический поиск при выявлении заболевания, возможности подготовки техников, способных выполнять исследования вместо врачей. Для активного вовлечения граждан в СИ необходимо повышение общеобразовательного уровня, а также просвещение и разъяснение пользы от скрининга и раннего выявления заболеваний.
Выбор СИ проводится с учетом оценки образа жизни, анамнеза, факторов риска и должен быть ясен врачу, рекомендующему СИ, и понятен пациенту. Пациента необходимо информировать обо всех рисках и преимуществах СИ: пациенты склонны более оценивать абсолютный, а не относительный риск [43], а также переоценивать роль преимуществ медицинских вмешательств (включая СИ) и недооценивать их недостатки [44].
За время изучения СИ по мере накопления данных рекомендации по их использованию эволюционировали. В 1957 г. Комиссия по хроническим заболеваниям (CCI) подтвердила пользу СИ на легочный туберкулез, нарушения зрения (включая глаукому), дефекты слуха,сифилис, СД, ЗНО кожи, рта и прямой кишки, РМЖ, РШМ, АГ и ИБС. В настоящее время к основным рекомендованным скринингам ССЗ относят СИ на АГ, гиперлипидемию, СД, оценку ожирения, физической активности. Иногда рекомендуют скрининг на коронарный кальций, С-реактивный белок, определение толщины интимы–медии сонных артерий, гомоцистеин, липопротеин (а), железодефицитные состояния, гипотиреоидизм,
дефицит витамина D, глаукому, инфекции, передаваемые половым путем (хламидия, гонорея, сифилис, гепатит В, гепатит С, ВИЧ), тревогу и депрессию, употребление алкоголя, сильнодействующих и наркотических веществ, остеопороз, нарушения половой неприкосновенности. К скринингам ЗНО относят СИ на РМЖ, РШМ, меланому, ЗНО яичников, колоректальной области, легких, простаты. По мере изучения опыта применения СИ и оценки их эффективности рекомендации корректируются, что позволит использовать лучшие из них.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Серенко Кирилл Александрович (Kirill A. Serenko) – кандидат медицинских наук, руководитель группы клиник сети «Семейная», Москва, Российская Федерация
E-mail: dr_sekira@mail.ru
https://orcid.org/0000-0001-6493-779X
Цель – изучение эффективности медицинских скринингов.
Материал и методы
Для получения информации выполнен поиск релевантных исследований, опубликованных в электронных базах PubMed/MEDLINE, CochraneLibrary, Scopus, eLibrary, UpToDate, CyberLeninka и отобранных в системах Yandex и Googlе. Стратегию поиска составляли такие ключевые слова и словосочетания на русском и английском языках, как «скрининг», «screening», «скрининговое исследование», «эффективность скрининга», «screening efficiency».Каждый текст (на английском и русском языках) рассматривался независимо от даты его издания и языка, на котором он опубликован. Отбор осуществлялся путем изучения названий, краткого содержания и полнотекстовых статей. Для выявления, отбора и критической оценки соответствующих исследований использовался систематический метод. Систематический обзор проведен согласно руководству PRISMA и с использованием определенных критериев PICO(S).
Для включения публикации в обзор рассматривались следующие критерии: статья должна содержать информацию о результатах законченных исследований по эффективности, требованиям, проблемам и недостаткам СИ, иметь полнотекстовую версию. Критерии исключения: неопубликованные/неиндексированные исследования, неизданная литература, отозванные публикации, исследования, не предлагающие для ознакомления полнотекстовые варианты. В результате поиска найдена 70 141 статья, включая дубликаты. По результатам анализа названий и аннотаций исключено 69 997 статей вместе с дубликатами. Все оставшиеся 144 публикации являлись полнотекстовыми, из них 100 удалено из-за несоответствия критериям включения. Отобрано 44 публикации, анализирующих скрининг и его эффективность. Результаты отбора публикаций представлены в виде схемы (см. рисунок).
Результаты
Понятие, история и принципы скрининговых исследованийКонференция по профилактическим аспектам хронических заболеваний в 1951 г. определила скрининг (от англ. screening – просеивание) как «предполагаемое выявление неописанного заболевания или дефекта посредством исследований, осмотра и иных быстро выполнимых процедур». СИ может выявить наличие симптомов и бессимптомное течение заболевания, предполагает активное массовое обследование населения независимо от наличия заболевания и обращения за помощью.
Вначале скрининг был направлен на выявление инфекционных заболеваний (малярия, венерические болезни, туберкулез), в середине ХХ в. его направленность сместилась на неинфекционные болезни. Для разных стран и популяций будут актуальны СИ на различные заболевания и состояния, в зависимости от климатических и социально-экономических особенностей: для одних актуальна заболеваемость инфекционными заболеваниями (малярия, туберкулез, венерические заболевания, ВИЧ-инфекция), для других – ССЗ и ЗНО, сахарным диабетом (СД), ожирением, наследственными заболеваниями. Для лиц, занятых на вредном производстве, при невозможности исключения вредного фактора необходимы обследования для раннего выявления опасных заболеваний: например, силикоз или хроническое отравление тяжелыми металлами на начальном этапе можно выявить соответствующими лабораторными и инструментальными методами.
Цель СИ – ранние выявление, диагностика и лечение заболеваний, приводящие к снижению частоты тяжелых случаев и их осложнений, а также смертности от них. Скрининг – не метод диагностики, и если человек не намерен проходить диагностику по его результатам, проводить его не рекомендуется. Отличие скрининга от ранней диагностики заключается в том, что скрининг проводят в отношении условно-здоровых людей, а ранняя диагностика применяется в отношении уже заболевших, которые могут не иметь жалоб и признаков заболевания [3].
Цель ранней диагностики – получение возможности более эффективного воздействия на патологические изменения до того, как у человека возникает потребность в медицинской помощи. Результатом может быть экономия ресурсов системы здравоохранения, снижение затрат и времени на диагностику и лечение заболевания, улучшение выживаемости и прогноза. При этом экономится рабочее время врачей, поскольку в СИ врачи могут не участвовать за счет перераспределения обязанностей в сторону среднего медицинского персонала и автоматизации процессов. СИ могут быть экономически не оправданны при высокой распространенности заболевания, выявлении множества людей, требующих лечения, отсутствии угрозы ухудшения их самочувствия. СИ на острые респираторные заболевания клинико-экономически не оправданны, поскольку их ранняя диагностика, до появления симптомов, не требует лечения, эффективного этиотропного лечения в случае развития данных заболеваний практически не существует, а угрозы жизни в большинстве своем не представляют. СИ должно давать преимущество по снижению смертности. Например, СИ курящих мужчин в виде анализа мокроты и рентгенологического исследования каждые 4 мес на протяжении 20 лет не показали значимого снижения смертности (4,4 на 1000 человеко-лет против 3,9 на 1000 человеко-лет), однако некоторые исследования низкодозовой КТ показали снижение смертности на 20% на протяжении 6,5 года [4, 5].
Согласно разработанным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1968 г. принципам, СИ на заболевание должны удовлетворять следующим требованиям [6].
1. Является важной медицинской проблемой, не обязательно распространенной. СД распространен в мире, в отличие от фенилкетонурии, однако неонатальный скрининг на фенилкетонурию, согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению фенилкетонурии, необходим. Выделяют индивидуальную и популяционную составляющую. То, что может быть не критично для одного человека, окажется важным для популяции, и наоборот.
Ожирение в силу своей массовости является медико-социальной проблемой для общества, но на каком-то этапе может не беспокоить конкретных пациентов. Для решения вопроса о проведении СИ необходимо определить заболеваемость, распространенность, смертность, частоту и количество госпитализаций по группам населения.
Рак молочной железы (РМЖ) – одна из самых частых причин смерти от ЗНО, однако в основном он встречается у лиц старше 50 лет, а заболеваемость РМЖ 20-летней женщины в 5 раз ниже, чем рак грудной железы у мужчин старше 70 лет – 1,6 на 100 тыс. [7]. Риск скрининга редких заболеваний заключается в ограниченной выгоде, обусловленной небольшим количеством заболевших и вредом для здоровых лиц с ложнопо-ложительным результатом, которым могут проводиться необоснованные диагностика и лечение. Выявление групп риска и их точечное скринирование позволяет решить проблему.
2. Существует общепринятое лечение, которое, согласно принципу Гиппократа «Primum non nocere!», безопаснее его отсутствия, а лечение на досимптомном этапе должно приводить к лучшему прогнозу, что актуально для ЗНО и пациентов из пограничных «серых зон» (результаты обследований, не позволяющие их однозначно трактовать).
3. Доступность условий диагностики и лечения, что важно при массовом скрининге. Например, при онкоскрининге или скрининге на туберкулез необходимо убедиться в физической возможности дальнейшей диагностики и лечения пациентов. Поскольку данные заболевания ресурсозатратны, требуются планирование и контроль реализации дальнейших этапов ведения пациентов.
4. Наличие определяемого латентного периода при отсутствии жалоб. Например, глиобластому, ЗНО поджелудочной железы или рассеянный склероз диагностировать до развития симптомов сложнее, чем хронический гепатит С.
5. Наличие метода диагностики. Для СИ, в отличие от диагностического, больше требуются простота и скорость, а не специфичность. Ранее пробовался барий-контрастный скрининг рака желудка, однако он был отвергнут из-за трудности, дискомфорта и длительности проведения, высокой лучевой нагрузки и недостаточной чувствительности. Многие СИ являются непрямыми и показывают не наличие заболевания, а его результат: тень на рентгенологическом снимке может быть проявлением различных заболеваний и требует верификации, а однократное небольшое повышение артериального давления может не свидетельствовать о заболевании артериальной гипертензией (АГ).
6. Принятие теста на популяционном уровне.Трудность, длительность и дискомфорт проведения ректоромано- и колоноскопии, несмотря на их высокую чувствительность и специфичность в отношении колоректальных ЗНО, могут вызвать отказ от проведения в качестве массового СИ со стороны населения. В РФ, согласно Приказу Министерства здравоохранения РФ от 27 апреля 2021 г. № 404н, ректороманоскопия и колоноскопия проводятся лишь на втором этапе диспансеризации.
7. Понимание механизмов патогенеза болезни и исследования, показывающие клинический эффект от начала лечения на досимптомной стадии и далее, позволяют отделить пациентов пограничной, «серой», зоны, требующих лечения, от лиц с отклонениями, лечения не требующих, которые могут представлять собой варианты нормы или погрешности исследования.
8. Наличие стандартов интерпретации результатов СИ и лечения. При оценке СИ не должно быть разночтений, а алгоритм действий должен быть четким, иначе оценка СИ будет субъективной и затрудненной из-за различия взглядов специалистов на одни и те же результаты.
9. Стоимость диагностики и лечения заболевания, выявленного в результате СИ, должна быть ниже. Это возможно при высвобождении врачей за счет среднего медицинского персонала, техников, автоматизации, снижение частоты развития запущенных стадий заболевания.Эффектом будет снижение заболеваемости тяжелыми формами, смертности трудоспособного населения и вовлечение его в экономическую деятельность. Совмещение нескольких СИ (мультискрининг) также способствует экономии ресурсов, снижению логистических, временных и других издержек.
10. Скрининг должен быть непрерывным,а не одномоментным, показывающим срез на конкретное время, тогда как при повторном СИ возможно выявление исключаемого заболевания в силу его прогрессирования или возникновения вновь.
В связи с социально-политическими изменениями, изменениями в клинических и общемедицинских подходах, пересмотром отношений в обществе и между врачом и пациентом в 2008 г. ВОЗ переформулировала эти требования [8]:
- СИ должно отвечать конкретной потребности.
- Сформулированное целеполагание перед началом СИ.
- Определение целевой популяции СИ.
- Научное обоснование эффективности СИ.
- Программа СИ по обучению, тестированию, медицинским услугам и управлению.
- Гарантия качества и минимизации рисков СИ.
- Информированный выбор, конфиденциальность и самостоятельность принятия решения.
- Равный доступ для всей целевой популяции.
- Проведению СИ предшествует планирование результата.
- Преимущества СИ превышают потенциальный вред.
Скрининг может быть массовый (масс-скрининг, без выборки отдельных групп по факторам риска, например, вся популяция на конкретной территории или популяция согласно половозрастному составу) и выборочный (например, популяции с повышенным риском развития какого-либо заболевания, скажем, курильщики). Выборочный скрининг обусловлен социальными, демографическими, медицинскими и экономическими причинами. СИ беременных,тих плодов, детей и пожилых людей, мужчинти женщин различаются. Одним необходимо выявить и устранить осложнения беременности, преэклампсию, анемию, другим – генетические пороки; одним необходимо исключить риск развития рак шейки матки (РШМ), другим – ЗНО простаты. Множественный (многофазный) скрининг подразумевает два СИ и более в определенной группе лиц [9].
К СИ можно отнести осмотр врачом бессимптомных лиц. При обследовании врач может заподозрить заболевание, а то, что пациент принимает за норму, таковой может не являться, что говорит, с одной стороны, о прецизионности и персонализированности, с другой – о субъективности и неоднозначности подхода к пациенту в медицине. Ряд СИ может быть проведен во время осмотра, например выявление грыжи, катаракты, ЗНО прямой кишки, АГ.
В большинстве стран осмотр врача является одним из технически выполнимых, но не самым дешевым СИ. На его основании можно сделать предварительное заключение о необходимости проведения дальнейших исследований.
В этом случае скрининговый осмотр не будет существенно отличаться от осмотра пациента, обратившегося с жалобами. Затраты на него будут состоять из времени, потраченного медицинским работником и скринируемым, с учетом расходов на подготовку, расходные материалы и амортизацию основных средств лечебно-профилактического учреждения, транспортно-логистических, маркетинговых, коммунальных, операционных и дополнительных расходов. Клинический результат такого осмотра в рамках онкоскрининга будет минимальным, а эффективность СИ – сомнительной.
В этой связи первичный осмотр врача стремятся заменить лабораторными и инструментальными исследованиями и заполнением опросников, анализ результатов автоматизируется с определением степени приоритетности обращения пациента к врачу.
Большинство СИ, проводимых при отсутствии жалоб пациента, представляет собой малозначащий набор показателей, на основании которого зачастую невозможно выстроить дальнейшие рекомендации. Нет доказанной частоты визитов к врачу, которые могут быть рекомендованы при тех или иных заболеваниях, есть экспертные рекомендации по посещениям, например, 1 раз в 3 года для пациентов до 49 лет при отсутствии хронических заболеваний, а для пациентов старше 50 лет – ежегодно. Зачастую это единственная возможность для таких пациентов обсудить меры профилактики со специалистом.
Пациенты, обращающиеся за профилактическими осмотрами чаще, проходят скрининг на выявление колоректальных ЗНО и РМЖ, имеют более низкую заболеваемость и смертность от этих заболеваний и, как следствие, более низкую общую смертность [10, 11]. Профилактические визиты помогают справиться со страхами и беспокойством пациентов, повышают их образовательный уровень, но, по данным мета-анализа 2014 г., профилактические визиты не снижали смертность, а лишь улучшали суррогатные исходы (контроль артериального
давления, снижение уровня холестерина сыворотки и индекса массы тела) [12]. По данным другого метаанализа исследований 180 тыс. пациентов, имеющего определенные методические недочеты, профилактические осмотры не давали преимуществ ни в целом, ни в отношении ССЗ и ЗНО, но по их результатам чаще выявляли АГ и гиперлипидемию и чаще назначали антигипертензивные препараты [13].
Профосмотры работников для выявления противопоказаний к работе и профзаболеваний также можно отнести к скринингам. Требования к ним могут отличаться в зависимости от того, какими они являются – массовыми или выборочными. Например, требования у летчиков в отношении заболеваний глаз или у спортсменов в отношении заболеваний сердца могут отличаться от таковых, применимых к популяции в целом, и быть строже в связи с особыми требованиями, предъявляемыми к данным профессиям.
Помимо профессиональных осмотров и скринингов, каждый человек на протяжении своей жизни подвергается ряду обязательных периодических осмотров, которые также включают СИ, начиная от рождения, когда его осматривают в роддоме, далее при поступлении в детские дошкольные учреждения, средние и высшие учебные заведения, при беременности и постановке на воинский учет и пр.
Отдельно стоит упомянуть СИ пациентов перед госпитализацией – так называемый госпитальный комплекс исследований. Во-первых, госпитализируемые по основному заболеванию пациенты могут страдать сопутствующими или конкурирующими заболеваниями, о которых сами не знают или утаивают от врача и которые могут иметь как самостоятельное значение в тактике лечения данного пациента, так и оказывать влияние на предполагаемый метод лечения основного заболевания. Каждая клиника может самостоятельно формировать наполнение этого комплекса с позиции медицинской и эпидемиологической эффективности, но СИ, входящие в данный комплекс, ввиду своей массовости и обязательности выполнения могут быть использованы в решении практических вопросов общественного здоровья.
К анализу СИ, с точки зрения триады Дона-бедиана, можно подходить со стороны самого исследования, технологии его применения и полученного результата. Среди требований к скринингу – валидность (соответствие СИ поставленной задаче, насколько тест позволяет выделить лиц с отклонениями). Финансовое бремя СИ складывается из стоимости самого теста, включая место и условия его проведения, и стоимости последующих исследований и осмотров при положительном результате и зависит от чувствительности, специфичности и положительной прогностической ценности. Тест дешевле, если он проводится во время обычного приема и не требует дополнительных обращений и трат на дорогу. Идеальный скрининг позволяет безошибочно определить лиц с искомым заболеванием и отделить их от здоровых, он прост, быстр, безболезнен, не требует от пациента подготовки и дополнительных осмотров,нетребователен к оборудованию, объективен и дешев.
Таким идеальным скринингом можно считать измерение АД, а колоноскопия, которая противоречит многим критериям идеального скрининга, напротив, может рассматриваться скорее как метод диагностики. Однако скрининговая колоноскопия может признаваться эффективной в снижении смертности от колопроктологических ЗНО, а отрицательный тест не требует повтора в течение 10 лет.
В США клинико-экономическая эффективность колоноскопии, проводимой каждые 10 лет, сигмоскопии или КТ-колонографии каждые 5 лет и ежегодного анализа кала схожи, учитывая дообследования при ложноположительных результатах последнего [14].
Способность выявить пациентов с заболеванием говорит о чувствительности теста, в то же время служит мерой ложнонегативного исхода, а способность определить пациентов, не имеющих данного заболевания, – о специфичности, являющейся мерой ложнопозитивного исхода [15].
Для СИ важна высокая чувствительность,т.е. способность обнаружить больных, на всех стадиях заболевания, а полученные ложноположительные результаты могут быть верифицированы при дальнейших обследованиях.
Скрининг на туберкулез может дать ложно-положительные результаты, которые будут выявлены и отбракованы в процессе дальнейшей диагностики, однако большое число ложноотрицательных случаев негативно скажется на эпидемиологической обстановке и снизит эффективность скрининга. Для оценки чувствительности СИ необходимо дальнейшее наблюдение с его повтором. Если первое СИ не показало отклонение, в отличие от второго, это снижает его чувствительность. Однако если период наблюдения слишком короткий, изменения на повторном СИ могут не проявиться, что будет говорить о переоценке чувствительности. Если же период слишком длинный, отсутствующее при первом СИ заболевание может возникнуть, что будет снижать его чувствительность.
Для оценки чувствительности СИ могут быть использованы метод заболеваемости и метод повторных скринингов. Метод заболеваемости – это подсчет положительных и ложноотрицательных результатов СИ. Он широко используется, однако требует субъективного выбора продолжительности времени наблюдения между этапами скрининга, а также предполагает постепенное ухудшение течения заболевания без лечения, что не всегда наблюдается, например при ЗНО простаты.
ЗНО простаты весьма распространено, особенно среди пожилых мужчин. При вскрытиях недиагностированное ЗНО простаты может выявляться у 5% на III декаде жизни, у 30% – на VI и у 83% – на VIII, однако для большинства это ЗНО не будет тяжело протекающим [16]. Исследование эффективности скрининга ЗНО простаты на 160 тыс. мужчин на протяжении 13 лет показало эффективность в виде снижения смертности на 1 единицу на 10 000 человеко-лет наблюдения [17]. Поэтому если СИ показывает ЗНО методом заболеваемости, тест может хорошо работать из-за большого количества выявленных случаев, но может не позволить оценить его эффективность и влияние на прогноз.
Метод повторных скринингов оценивает чувствительность СИ, отталкиваясь от подсчета выявленных ЗНО среди нескринированных и выявленных ЗНО при повторных СИ у скринированных, исходя из посыла, что чувствительность СИ определяется выявленными при повторных СИ ЗНО, а не заболеваемостью. Так, для ЗНО простаты чувствительность, рассчитанная методом повторных скринингов, оценивается как единица минус отношение группы мужчин с выявленным ЗНО простаты при повторных СИ к выявленным ЗНО простаты нескринированных мужчин (группа контроля). Метод повторных скринингов помогает решить вопрос легко протекающих ЗНО простаты, но может недооценивать чувствительность СИ, поскольку снижает влияние роли длительно текущих ЗНО. Истинная чувствительность находится на стыке этих двух методов.
Мерой СИ также является его надежность,определяемая возможной ошибкой метода и ошибкой исследователя. При выявлении пациентов, попадающих в пограничную или «серую зону», когда СИ выявляет заболевание, но при дальнейшем обследовании оно не подтверждается, или при получении сомнительных и пограничных результатов, необходимо наблюдение пациента и периодический повтор диагностического поиска.
Из-за невысокой распространенности многих заболеваний положительная прогностическая ценность большинства СИ мала, несмотря на высокую специфичность (а негативная прогностическая ценность при низкой распространенности высока), что приводит к ложноположительным результатам. Однако эти показатели могут меняться. Например, заболеваемость РМЖ увеличивается с возрастом: от 1:100 000 случаев в год в 20 лет до 1:200 случаев в год в 70 лет [18]. Также с возрастом могут повышаться чувствительность, специфичность и положительная прогностическая ценность маммографии. Образование, найденное у молодой женщины, менее вероятно является ЗНО, чем у пожилой: на 1 женщину пятой декады жизни с выявленным РМЖ приходится 32 женщины, требующих дообследования по результатам СИ (положительная прогностическая ценность – 3%), для женщин на девятой декаде жизни это отношение составляет уже 1:9 (положительная прогностическая ценность – 10%) [19].
Недостатки скринингов
Нежелательные последствия СИ включают вред, связанный с дискомфортом во время его проведения (при маммографии пациентки заявляют о болезненности манипуляции, но не столь выраженной, чтобы от нее отказываться из-за этого), диагностическими мероприятиями при положительном результате, ложноположительными результатами (влекут ненужные обследования, психологические страдания и стигматизацию), последствиями проведения рентгенологических методов обследования, гипердиагностикой состояний, в отношении которых назначается лечение, но которые не являются клинически значимыми и влияющими напрогноз, инсиденталомы, а также экономические потери [20–22].
Сопутствующие заболевания могут увеличивать вред от СИ [23], внося вклад в формирование вероятных причин ухудшения состояния и смерти, а его преимущества уменьшаются пропорционально возрасту обследуемых, особенно в отношении ЗНО [24]. Необходимо внимательно подходить к обсуждению СИ с пожилыми, учитывая, что потенциальный вред от СИ возникает вскоре после его проведения (ненужные гипердиагностика и лечение), а его преимущества могут проявиться спустя годы.
В отношении скрининга РМЖ и ЗНО колоректальной области спустя 10 лет у 1 из 1000 скринируемых будет повышена вероятность продления жизни, а спустя 16 – у 2 из 1000 [25]. СИ распространены среди тех, кому они не показаны [26]. В обсервационном исследовании 27 000 пациентов старше 65 лет, из которых 31–55% имели более чем 75% риск смерти в течение 9 лет, за 2–5 лет перед этим проводились СИ на выявление РМЖ, РШМ, ЗНО простаты и колоректальной области [27].
Отдельный вопрос – безопасность СИ. Считается этически допустимым, что эффективное обследование при тяжелых заболеваниях может сопровождаться некоторым риском, врачи не могут оставаться в бездействии, сталкиваясь с тяжело больным пациентом (однако не всегда могут своими действиями улучшить его состояние). В отношении предположительно здоровых лиц риск недопустим, поскольку вероятность выявить у них тяжелое заболевание низка. Это актуально для колоноскопии, при которой случается 1 перфорация кишечника на 1000 исследований [28], что у пациентов на шестой декаде жизни случается чаще, чем само выявление колоректального ЗНО при скрининге [29]. Опасными могут быть компьютерная томография (КТ) для скрининга ишемической болезни сердца (ИБС) и КТ всего тела для выявления ЗНО, что по лучевой нагрузке может соответствовать 30 и 120 рентгеновским снимкам грудной клетки соответственно. Считается, что 70 млн ежегодных исследований КТ в США провоцируют развитие 29 000 ЗНО,что при применении КТ в качестве СИ приведет к большему вреду от полученных ЗНО, чем от выявленных [30].
Если СИ вызывает дискомфорт (например, жидкостная цитология, маммография или колоноскопия), это требует продолжительной работы с пациентом по дополнительному разъяснению его эффективности, поэтому если есть альтернативы тесту, например СИ для выявления ЗНО колоректальной зоны, это дает пациенту бо́льшую широту выбора подходящего метода исследования или отказа от него.
Ложноположительный результат – это отклонение в результатах СИ, выявленное у здорового человека. К ложноположительным результатам приводят тесты с низкой прогностической ценностью из-за малой распространенности заболевания или низкой специфичности теста. Результатом являются стигматизация пациентов, неуверенность и страх, расходы на диагностику и необоснованное лечение, в том числе хирургическое.
В одном из исследований скрининга ЗНО яичников из 39 000 испытуемых 8,4% получили ложноположительный результат, а трети из них было проведено хирургическое вмешательство в качестве этапа диагностического поиска. Получилось, что число женщин, которым было выполнено хирургическое вмешательство при отсутствии ЗНО яичников, было в 5 раз выше таковых с ЗНО яичников [31]. Несмотря на то что ложноположительные результаты встречаются нечасто (при маммографии – у 10% женщин [32]), с учетом большого количества и повторов СИ негативный эффект от него колоссальный. Учитывая, что большинство установленных норм измеряемых показателей укладываются в 95% от значений популяции и являются так или иначе условными, очевидно, чем больше будет проводиться СИ, тем больше отклонений от нормы и ложноположительных результатов будет выявлено. Так, в исследовании СИ на выявление ЗНО простаты, яичников, колоректальной области и легких в течение 3 лет проводилось по 14 тестов. Общий кумулятивный риск получения хотя бы одного ложноположительного результата у мужчин составил 60,4%, у женщин – 48,8%. Риск проведения инвазивной диагностики среди пациентов с ложноположительными результатами составил 28,5% среди мужчин и 22,1% среди женщин [33].
Скрининги способны к стимагматизации. Хороший результат СИ либо не вызывает стигматизацию, либо вызывает положительный стигмирующий эффект, но при получении негативного результата (особенно онкоскрининга) у пациента возникают стресс, депрессия, а в случае отсутствия подтверждения этого результата при обследовании вероятна потеря доверия к врачу, клинике и медицине в целом. Возможно изменение отношения к такому человеку в обществе, семье, на работе.
Исследование пациентов с отклонениями в анализе простатического специфического антигена (ПСА) с неподтвержденным при дальнейшем обследовании ЗНО простаты выявило, что через год после скрининга 26% пациентов волновались по поводу наличия у них ЗНО простаты в сравнении с 6% пациентов с нормальным ПСА. Среди родных и близких первой группы пациентов волнение по поводу возможного наличия у них ЗНО простаты испытывали 46%, среди второй – 14%. Позитивные результаты были получены и при других СИ [34]. Хорошие результаты СИ у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом по болезни Хантингтона, ЗНО молочной железы и яичников ведут к снижению тревожности в связи с развитием уверенности в отсутствии предрасположенности к заболеванию.
Еще одно неблагоприятное последствие СИ – риск гипердиагностики и выявления псевдозаболеваний. Обоснованием онкоскрининга обычно выступает тот факт, что раннее выявление ЗНО повышает шансы на излечение; из этого следует: чем раньше ЗНО выявлено, тем лучше. После внедрения нового исследования обычно отмечается рост заболеваемости, связанной не с истинным ростом числа заболевших, а с улучшением выявления заболеваний, проявляющимся в виде увеличения выявленных случаев, которые не были бы выявлены при отсутствии проведения исследований, в том числе тех, которые могли бы и не манифестировать в течение жизни пациента. Поэтому через несколько лет по мере исчерпания ресурса для роста охвата скрининга зачастую отмечается статистическое снижение заболеваемости, которого на самом деле может не происходить, что может говорить лишь о насыщении скринингами популяции.
Однако в отношении некоторых ЗНО (например, простаты) такого снижения может не происходить, создается иллюзия, будто скрининг провоцирует повышение заболеваемости ЗНО простаты. Некоторые ЗНО столь медленно прогрессируют, а иногда даже самостоятельно регрессируют, что их называют псевдозаболеваниями. Выявление псевдозаболеваний считается гипердиагностикой, поскольку не помогает пациенту, а их лечение может являться ошибкой; данные заболевания имеют столь хороший прогноз, что могут никогда не манифестировать в течение жизни пациента. Например, до 50% выявленных случаев при скрининге ЗНО простаты можно считать жертвами гипердиагностики [35]. Результаты проведенных исследований скринингов на выявление нейробластомы у детей в Германии и Канаде показали, что внедрение СИ вдвое увеличивает частоту выявления заболевания, но не влияет на смертность, поскольку заболевание склонно к спонтанной регрессии [36, 37]. Гипердиагностика выявляется при СИ на ЗНО молочной железы, легких, яичников, колоректальной области (полипы, дисплазии, carcinoma in situ). Однако гипердиагностика у конкретного скринируемого может помочь всей группе скринируемых.
За последние десятилетия КТ-исследованияи КТ-скрининг (например, КТ всего тела, определение коронарного кальция, КТ-колонография) плотно вошли в обиход. Увеличению количества СИ сопутствует увеличение количества находок ЗНО по их результатам, инсиденталом, в том числе вне основной зоны обследования. Метаанализ 17 исследований колонографий выявил, что у 40% из 3488 пациентов были такие случайные находки, а 14% проводилась дальнейшая диагностика, выявившая среди них у 1% ЗНО, не относящееся к колоректальной области,и у 0,1% – крупные (>5,5 см) аневризмы брюшного отдела аорты [38].
Инсиденталомы распространены и иногдаопасны, но исследований пациентов с выявленными инсиденталомами, оставленных без дальнейшего лечения, недостаточно, чтобы говорить о диагностической и прогностической ценности выявления инсиденталом при скринингах. В связи с отсутствием рекомендаций по скринингам таких новообразований, а также доказанной клинико-экономической эффективности Center for Medicare and Medicaid Services (CMS) не рекомендует КТ-колонографию в качестве СИ.
Существует проблема использования диагностических исследований в качестве СИ. Она сродни использованию терапевтического метода лечения в качестве профилактики без необходимости (например, витаминотерапия в отсутствие авитаминоза или гиповитаминоза).
КТ и магнитно-резонансная томография(МРТ) разработаны для диагностики заболеваний у пациентов с конкретными жалобами и медицинскими проблемами, так же как определение уровня ПСА разработано для оценки эффективности лечения ЗНО простаты. Однако эти исследования в настоящее время используются в качестве СИ при отсутствии хороших результатов изучения этих методик в таком качестве. Лишь низкодозовая КТ органов грудной клетки прошла исследование перед внедрением в практику. К тому моменту, когда в США решили оценить эффективность анализа ПСА в качестве СИ, он уже столь широко использовался, что в одном исследовании этого метода в контрольной группе мужчин более чем половине ее участников уже во время проведения самого исследования был выполнен данный анализ вопреки дизайну этого исследования [39]. Когда тест столь распространен, объективное его изучение затруднено.
Прогресс в диагностике и лечении может формировать новые подходы к СИ. Обязательным условием для внедрения СИ должно быть наличие эффективного метода диагностики и лечения того заболевания, на выявление которого СИ направлено. Разработка СИ на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) предшествовала появлению лечения этого заболевания, таким образом, вначале скрининг на ВИЧ не способствовал улучшению состояния пациентов при выявлении заболевания, однако в дальнейшем по мере внедрения методов лечения ВИЧ-инфекции СИ на ВИЧ стало актуально. С другой стороны, наличие крайне эффективного лечения заболевания также ставит под вопрос целесообразность внедрения СИ на это заболевания.
Например, 10-летняя выживаемость при семиноме яичек в настоящее время составляет 86,2%, так что весьма затруднительно продемонстрировать эффективность его скрининга [40]. С распространением вакцинации от вируса папилломы человека в случае его устойчивого долговременного влияния на развитие РШМ СИ на РШМ может стать неактуальным, а эффективность СИ РМЖ уменьшается по мере внедрения новых методов лечения, приводящих к снижению смертности от него.
Эффективность скрининга – показатель динамический. Прогресс в науке может влиять на эффективность скрининга и его обоснованность, а оценка рисков и преимуществ субъективна, исходя из анализируемых результатов исследований, опыта, морально-нравственных установок, трактовки экономической и политической ситуации в стране. В попытке объективизировать целесообразность массового внедрения СИ используется клинико-экономический анализ, позволяющий сравнить эффекты от конкретных СИ между собой и с их отсутствием и показать соответствующие результаты, однако его применение имеет также много субъективного и содержит множество допущений.
СИ могут содержать ошибки. Ошибка продолжительности заболевания подразумевает, что продолжительность дожития скринируемых может увеличиваться за счет того, что СИ позволяет определить болезнь до начала ее манифестации, статистически увеличивая продолжительность жизни с болезнью из-за ее раннего выявления, однако не влияет на общую фактическую продолжительность жизни. Эта ошибка зависит от продолжительности бессимптомного периода: чем он короче, как, например, при ЗНО легких в сравнении с РШМ, тем эффективность СИ и вероятность этой ошибки меньше.
Избежать этой ошибки можно при сравнении смертности и общей продолжительности жизни возрастных групп скринируемых и контрольной группы. Ошибка в скорости развития заболевания встречается вследствие того, что медленно развивающиеся ЗНО обычно выявляются при СИ чаще. СИ позволяет выявить ЗНО с продолжительным периодом прогрессирования от начала заболевания до его манифестации, поскольку они протекают более длительное время до появления симптомов, когда выявляющее их СИ может быть проведено, а быстро прогрессирующие ЗНО менее вероятно могут быть выявлены между СИ.
Таким образом, СИ позволяет выявлять ЗНО с лучшим прогнозом, а смертность от заболеваний, выявленных в результате СИ, может быть меньше, чем от тех заболеваний, в отношении которых СИ не проводится, но это не является заслугой СИ как такового. Также выделяют ошибку приверженности лечению (комплаенса). Прогноз у комплаентных пациентов обычно выше, независимо от профилактических мер, предпринимаемых ими. Это объясняется более внимательным отношением к собственному здоровью.
Так, в исследованиях смертность участников из группы контроля, не приглашенных на СИ, но обратившихся для проведения СИ самостоятельно, была ниже, чем в группе приглашенных, в которой были как пациенты, приверженные СИ, так и те, что отказывались от него [41]. В исследованиях эналаприла в третичной профилактике бессимптомных пациентов с дисфункцией левого желудочка (с фракцией выброса <35%) через 3 года у испытуемых, приверженных приему плацебо (принимавших >75% выдаваемого препарата), смертность была вдвое ниже, чем среди испытуемых, менее приверженных приему плацебо. Это объясняется тем, что сама приверженность говорит о более серьезном отношении к своему здоровью в целом, что снижает смертность среди таких пациентов [42]. Ошибки устраняются рандомизацией основной и контрольной групп, при которой не будет разницы комплаенса в группах.
К основным проблемам СИ относят оснащенность медучреждений, доступность и качество подготовки медиков, различия в проведении СИ и их интерпретации, отсутствие целеполагания и дальнейшей маршрутизации, а также низкую методическую связанность используемых методов скрининга, не позволяющую их сравнить между собой.
Для оценки СИ необходима надлежащая постановка целей и задач. Скрининг в Балтиморе в 1957 г. показал, что около 63% результатов имели отклонения, 5-летняя смертность соответствовала или превышала таковую нескринированных, а смертность среди пациентов с выявленными серьезными патологиями вдвое превышала таковую среди пациентов с выявленными легкими нарушениями и более чем в 18 раз – среди лиц без отклонений в результатах [6]. Это показывает, что люди, которые болеют, умирают раньше и чаще, чем здоровые, и не говорит о неэффективности ранней диагностики.
Эффективность СИ зависит от системы здравоохранения, трудностей организации СИ, в частности их финансирования, информирования о наличии СИ, оплаты за приемы и диагностический поиск при выявлении заболевания, возможности подготовки техников, способных выполнять исследования вместо врачей. Для активного вовлечения граждан в СИ необходимо повышение общеобразовательного уровня, а также просвещение и разъяснение пользы от скрининга и раннего выявления заболеваний.
Выбор СИ проводится с учетом оценки образа жизни, анамнеза, факторов риска и должен быть ясен врачу, рекомендующему СИ, и понятен пациенту. Пациента необходимо информировать обо всех рисках и преимуществах СИ: пациенты склонны более оценивать абсолютный, а не относительный риск [43], а также переоценивать роль преимуществ медицинских вмешательств (включая СИ) и недооценивать их недостатки [44].
За время изучения СИ по мере накопления данных рекомендации по их использованию эволюционировали. В 1957 г. Комиссия по хроническим заболеваниям (CCI) подтвердила пользу СИ на легочный туберкулез, нарушения зрения (включая глаукому), дефекты слуха,сифилис, СД, ЗНО кожи, рта и прямой кишки, РМЖ, РШМ, АГ и ИБС. В настоящее время к основным рекомендованным скринингам ССЗ относят СИ на АГ, гиперлипидемию, СД, оценку ожирения, физической активности. Иногда рекомендуют скрининг на коронарный кальций, С-реактивный белок, определение толщины интимы–медии сонных артерий, гомоцистеин, липопротеин (а), железодефицитные состояния, гипотиреоидизм,
дефицит витамина D, глаукому, инфекции, передаваемые половым путем (хламидия, гонорея, сифилис, гепатит В, гепатит С, ВИЧ), тревогу и депрессию, употребление алкоголя, сильнодействующих и наркотических веществ, остеопороз, нарушения половой неприкосновенности. К скринингам ЗНО относят СИ на РМЖ, РШМ, меланому, ЗНО яичников, колоректальной области, легких, простаты. По мере изучения опыта применения СИ и оценки их эффективности рекомендации корректируются, что позволит использовать лучшие из них.
Заключение
СИ можно считать эффективными профилактическими мероприятиями, однако массовое использование возможно лишь в тех случаях, когда их эффективность доказана, а польза превышает вред. Решения о проведении СИ должны приниматься с учетом всей совокупности данных об их безопасности с информированием обследуемых об их преимуществах и недостатках, проблемах и возможных последствиях. Нельзя переоценивать значимость и недооценивать результаты СИ для конкретных лиц без учета распространенных трудностей их проведения. Необходимо помнить, что СИ не является методом ранней диагностики, а способствует выявлению лиц, которым она показана. Если соблюдать условия СИ, учитывать ошибки и риски, просчитывать последствия и оценивать дальнейшие перспективы, массовое применение СИ будет оправданно, а эффект будет достигаться как на индивидуальном, так и на популяционном уровне.СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Серенко Кирилл Александрович (Kirill A. Serenko) – кандидат медицинских наук, руководитель группы клиник сети «Семейная», Москва, Российская Федерация
E-mail: dr_sekira@mail.ru
https://orcid.org/0000-0001-6493-779X